Das Vorbild: GLP-1
Das menschliche GLP-1(7–37) besteht aus 31 Aminosäuren. Es wird nach dem Essen von L-Zellen im Darm freigesetzt und fördert die Insulinausschüttung, wenn der Blutzucker steigt. Sein Nachteil für die Forschung: Das Enzym DPP-4 spaltet es fast sofort, und die Niere scheidet es schnell aus.
Die drei Veränderungen
| Position | Änderung | Wozu |
|---|---|---|
| 8 | Alanin → Aib (α-Aminoisobuttersäure) | Schutz vor dem Abbau durch DPP-4 |
| 34 | Lysin → Arginin | Damit die Fettsäure nur an einer Stelle binden kann |
| 26 | Lysin mit Linker und C18-Disäure | Starke Bindung an Albumin |
Der Albumin-Anker
Die Fettsäure an Lysin 26 ist über einen Spacer aus zwei Aminoethoxy-Essigsäure-Einheiten und einer γ-Glutaminsäure verbunden. Lau und Kollegen beschreiben in ihrer Entdeckungsarbeit, wie Länge und Art dieser Kette systematisch optimiert wurden: Eine 18 Kohlenstoffatome lange Disäure lieferte die stärkste Albuminbindung bei erhaltener Wirkung am Rezeptor.
Gebunden an Albumin ist Semaglutid zu groß für die Filter der Niere und vor Enzymen geschützt. So erklärt sich die Halbwertszeit von etwa einer Woche.
Molekulare Daten
- Summenformel: C187H291N45O59
- Molmasse: rund 4114 g/mol
- Rezeptor: GLP-1-Rezeptor (Klasse-B-GPCR)
- Signalweg: vor allem Gs-Protein und cAMP
Gespritzt und als Tablette
Semaglutid ist auch das erste GLP-1-Analogon, das als Tablette entwickelt wurde. Dafür wird es mit dem Resorptionsverstärker SNAC kombiniert, der die Aufnahme über die Magenschleimhaut lokal erleichtert. Für die Forschung wird das Peptid ohne Hilfsstoffe als Pulver geliefert.